Neurofibromatosi

Neurofibromatosi 2017-08-09T16:00:56+00:00
FANEP Onlus

NeuroFibromatosi Tipo 1

La Neurofibromatosi tipo 1 (NF1) è una sindrome neurocutanea le cui manifestazioni cliniche, estremamente variabili ed eterogenee, interessano principalmente la cute e il sistema nervoso.

L’incidenza è stimata tra 1:2500 e 1:3000 nati vivi per cui la NF1 è classificata fra le malattie rare. Non vi è prevalenza di genere, razza od etnia.

La NF1 è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante con fenotipo estremamente variabile e penetranza di segni e sintomi età-dipendenti.

La diagnosi di NF1 è clinica e viene posta in presenza di almeno due dei seguenti criteri clinici, stabiliti dalla National Health Institute Consensus Conference nel 1987 e revisionati nel 1997 (*Gutmann et al., 1997):

  • Più di 5 macchie caffè-latte con diametro maggiore di 5 mm nei pazienti pre-puberi, più di di 5 macchie caffè-latte con diametro maggiore di 15 mm nei pazienti post-puberi;
  • Efelidi (freckling) ascellari o inguinali;
  • Due o più noduli di Lisch (amartomi iridei);
  • Due o più neurofibromi o un neurofibroma plessiforme;
  • Una lesione ossea specifica (pseudoartrosi della tibia, displasia della grande ala dello sfenoide);
  • Glioma del nervo ottico;
  • Un parente di primo grado con diagnosi di NF1.

Manifestazioni cliniche

Un paziente affetto da NF1 può presentare:

Macchie caffè-latte: lesioni maculari iperpigmentate a margini netti e forma variabile, in genere rotondeggiante. Talvolta presenti sin dalla nascita, generalmente compaiono nei primi mesi di vita e comunque entro i due anni. Aumentano di numero e dimensioni fino a circa il 6° anno. Sono spesso la prima manifestazione clinica della NF1 e sono presenti in quasi tutti i soggetti affetti.

Freckling: lesioni del tutto simili alle macchie caffè-latte, ma di dimensioni molto più piccole simili a lentiggini. Compaiono a livello di ascelle, inguine o base del collo, tipicamente tra i 3 e i 5 anni di vita. Possono aumentare di numero fino alla pubertà e sono presenti in circa il 90% degli affetti.

Noduli di Lisch: amartomi dell’iride, del tutto asintomatici, visibili con la lampada a fessura come noduli rotondeggianti, rilevati, di colore rosso-marrone. Sono presenti sin dai 5-10 anni di vita e si riscontrano nell’85% degli adulti con NF1 e sono patognomonici di questa condizione.

Neurofibromi cutanei o sottocutanei: tumori benigni che originano dai nervi periferici. Clinicamente, si tratta di noduli leggermente rilevati, di consistenza molle, mobili rispetto ai tessuti profondi. Il loro sviluppo inizia generalmente alla pubertà e spesso si osservano periodi di rapida crescita alternati a periodi di quiescenza. Sono presenti in quasi tutti i soggetti adulti con NF1 e il loro numero complessivo varia da poche unità ad alcune centinaia. Solitamente asintomatici, talvolta possono causare prurito, disturbi da sfregamento o problemi di tipo estetico. Raramente sono dolenti alla palpazione.

Neurofibromi plessiformi: tumori che crescono lungo il decorso di un nervo e possono coinvolgere molteplici branche nervose o plessi nervosi. Sono lesioni a consistenza molle, a margini mal definiti e dimensioni variabili. La cute sovrastante appare spesso iperpigmentata o con ipertricosi. Generalmente le lesioni più gravi, molto estese e spesso infiltranti i tessuti adiacenti come cute, muscolo o osso, compaiono entro i primi due anni di vita e si localizzano soprattutto al viso e al collo. Possono essere sfiguranti e spesso causano dolore. In altre sedi possono rendersi evidenti più tardivamente e causare solo danni estetici e funzionali minori. Si riscontrano in circa il 30% dei pazienti e raramente possono subire trasformazione in lesioni maligne come sarcomi dei tessuti molli.

Anomalie ossee. La displasia delle ossa lunghe (più spesso della tibia) colpisce da 1 a 4 pazienti su 100. Nei  bambini con displasia della tibia, l’osso è esageratamente incurvato in senso anterolaterale (tibia a sciabola) ed è soggetto a fratture di tipo patologico. In caso di frattura, vi sono spesso fenomeni di mancata saldatura con conseguente pseudoartrosi. Un’altra osteopatia specifica della NF1 è la displasia dell’ala dello sfenoide, che spesso rimane asintomatica, ma talvolta provoca esoftalmo pulsante.

La scoliosi è riportata in circa il 25% dei pazienti. Si distinguono due diverse forme: la forma idiopatica, di gran lunga più frequente, che tipicamente insorge durante la pubertà e la forma distrofica che si sviluppa prima dei 10 anni, ha andamento progressivo spesso si accompagna allo scalloping vertebrale.

Frequente è inoltre il riscontro di macrocrania (40% dei pazienti), bassa statura (30%) e di malformazioni toraciche come pectus excavatum o pectus carinatum (20%).

Glioma del nervo ottico. Istologicamente si tratta di un astrocitoma pilocitico di basso grado, localizzato più spesso a livello chiasmatico o retrochiasmatico. Si riscontra in circa il 15% dei pazienti e generalmente insorge nella prima decade di vita. Nella maggior parte dei casi la crescita di tali tumori è estremamente lenta e molto raramente provocano disturbi visivi, come la riduzione del campo visivo o anomalie della percezione dei colori. Un glioma può svilupparsi anche a livello del ponte e del cervelletto e ciò si verifica in circa il 3% dei casi.

UBOs (unidentified bright objects). Si tratta di lesioni unilaterali o bilaterali, asimmetriche, a margini sfumati, che appaiono iperintense nelle immagini T2 pesate della RM cerebrale e non captano il mezzo di contrasto. Sono riscontrati in circa il 60% dei bambini. Compaiono a circa 3 anni e in genere scompaiono intorno ai 20-30 anni. Sono asintomatici e il loro significato clinico è tuttora incerto.

Disturbi cognitivi e dell’apprendimento. I pazienti con NF1 presentano spesso un QI inferiore alla media, disturbi specifici dell’apprendimento,  deficit visuo-spaziali o disturbi del linguaggio. Frequente è il riscontro di deficit dell’attenzione, accompagnato o meno da iperattività.

I pazienti con NF1 lamentano inoltre spesso cefalea. In circa il 6% presentano epilessia più spesso sintomatica di lesioni cerebrali.

Altri segni comprendono l’ipertensione arteriosa, la vascolopatia cerebrale e non, i tumori intracranici, il tumore maligno della guaina dei nervi periferici (MPNST).

Il rischio complessivo di sviluppare un tumore maligno nelle persone con NF1 è superiore a quello della popolazione generale (il rischio nell’arco della vita è pari al 10-12% per il MPNST, per lo più nella fascia di età 20-40 anni; è aumentato, inoltre, il rischio di carcinoma della mammella prima dei 50 anni). Sono state descritte forme segmentali e spinali familiari di NF1.

 Le Caratteristiche genetiche

Tutti gli individui affetti da NF 1 presentano una copia del gene NF1 mutata. Tale gene è localizzato sul cromosoma 17q11.2 e codifica per una proteina chiamata Neurofibromina che funziona da oncosoppressore o fattore di crescita negativo. La perdita di funzione del gene NF1 si traduce, quindi, nella mancata inibizione della crescita e della proliferazione cellulare con conseguente predisposizione all’insorgenza di neoplasie, soprattutto benigne.

In circa metà dei casi la diagnosi di NF1 viene posta in assenza di una storia familiare nota ed è causata da mutazioni de novo o sporadiche del gene NF1. La penetranza della malattia è del 100%, anche se i segni della malattia possono variare considerevolmente, e la loro comparsa è età-dipendente.

L’analisi molecolare del gene NF1 nella maggior parte dei casi non è necessaria ai fini diagnostici in quanto la diagnosi viene stabilita sulla base dei soli criteri clinici. Tuttavia è indicata nei casi dubbi e per la diagnosi prenatale.

Prognosi

La prognosi complessiva è buona e l’aspettativa di vita delle persone con NF1 solo lievemente inferiore a quella della popolazione generale, anche se è comune la morbilità. Il MPNST ha generalmente una prognosi infausta. I tumori maligni e le malattie vascolari sono le cause più comuni di exitus precoce

 Gestione dei pazienti

Essendo affetti da una patologia multisistemica con fenotipo estremamente variabile, i pazienti con NF1 necessitano di un iter diagnostico e di un follow-up mirato, accurato e soprattutto ad opera di un equipe multidisciplinare con formazione adeguata e competenze specifiche.

Nella gestione di questi pazienti è necessario avvalersi della periodica collaborazione di specialisti in dermatologia, oculistica, ortopedia, chirurgia plastica, cardiologia, oncologia, psicologia e neuroradiologia con esperienza in questa patologia.

La periodicità del follow-up clinico-strumentale viene stabilita in base all’età dei soggetti affetti, con controlli più ravvicinati nei primi anni di vita (almeno annuali) ed in base al tipo e alla severità delle manifestazioni cliniche presentate dai singoli pazienti.

Presso la UO Neuropsichiatria Infantile del Policlinico Sant’Orsola è stato istituito il Centro Hub della Regione Emilia Romagna per la  Neurofibromatosi tipo 1 situato al Padiglione 16, I Piano, Ambulatorio 10 (tel 051 2143758) che si occupa dell’inquadramento diagnostico e del monitoraggio evolutivo dei pazienti con NF1 in età pediatrica. L’accesso all’Ambulatorio NF1 può essere richiesto direttamente dai genitori del paziente, dal PLS o tramite invio da parte di altri Specialisti all’interno del Policlinico.

Questo Contenuto è a cura della Dott.ssa Ilaria Cecconi 

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